Pankreas adalah salah satu kelenjar endokrin purba yang paling filogenetik dari organisme vertebrata. Dasar-dasar pankreas pertama kali muncul dalam cyclostomes, yang meliputi lamprey dan mixin. Pada ikan, lobulus kelenjar yang terletak secara terpisah terletak di mesenterium usus kecil, pada amfibi terdapat diferensiasi yang jelas pada usus kecil, pankreas multilobular terletak di loop proksimal usus kecil, dan saluran empedu melewati kelenjar, ke mana banyak saluran ekskresi pankreas lewat. Pada burung dan reptil, pankreas diwakili oleh satu organ tunggal, memiliki saluran utamanya sendiri, yang mengalir ke duodenum. Pada mamalia, pankreas tidak hanya terisolasi dengan jelas, lapisan stroma dibagi menjadi segmen-segmen, yang terdiri dari parenkim eksokrin dan endokrin, memiliki saluran bisung sendiri.
Pankreas manusia, organ tidak berpasangan yang terletak di daerah epigastrik kiri secara retroperitoneal, memiliki tiga bagian utama: kepala, tubuh dan ekor. Parenkim pankreas berkembang dari dua hasil endoderm duodenum: dorsal dan ventral. Pertumbuhan dorsal muncul pada minggu ke-3 perkembangan intrauterin seseorang di dinding dorsal duodenum. Pertumbuhan ventral terbentuk sekitar minggu ke-4 embriogenesis di sudut yang dibentuk oleh dinding usus dan kuman hati. Pendekatan dasar dan bergabung dengan satu sama lain oleh 6-7 minggu, membentuk satu organ. Kuncup dorsal memberikan dasar tubuh dan ekor, dan kuncup ventral membentuk kepala kelenjar. Ada dua sudut pandang tentang sumber pengembangan sel pulau: yang pertama mengatakan bahwa mereka berasal dari sel kambial (sel epitel duktal yang tidak berdiferensiasi) dan memiliki asal endodermal. Teori kedua menunjukkan bahwa peralatan pulau berkembang dari bermigrasi sel-sel krista neural, seperti elemen lain dari sistem endokrin difus, sehingga memiliki genesis ektodermal.
Bagian endokrin, atau intrasekresi, pankreas adalah pulau Langerhans, yang merupakan kelompok sel yang mencapai hingga 0,36 mm, volume total sel beta hingga 1,5% dari volume seluruh kelenjar.
Komposisi pulau Langerhans meliputi empat jenis sel, masing-masing memiliki diferensiasi tinggi dan mensintesis salah satu senyawa.
Sel alfa membentuk 20% sel pulau dan menghasilkan glukagon. Yang paling banyak adalah sel beta, membentuk 60-80% dari semua sel pulau dan bertanggung jawab untuk sintesis insulin. Dalam komposisi sel β ada 2 subtipe. Subtipe sel beta pertama ditandai dengan inti padat yang dikristalisasi secara elektronik yang mencakup ion seng dan terutama mengandung insulin. Subtipe sel kedua memiliki kandungan amorf dan sebagian besar mengandung proinsulin. Sel delta memiliki representasi 5 hingga 10% dari jumlah semua pankreatosit dan mensintesis somatostatin. Sel-sel PP membentuk 2 hingga 5% dari semua insulosit dan mengeluarkan dua peptida: suatu polipeptida pankreas (PP) dan peptida usus vasoaktif (VIP).
Morfologi pankreas
Pankreas terletak hampir secara horizontal pada tingkat lumbar vertebra I - II. Itu terletak di belakang peritoneum dan ditutupi dengan itu di depan. Di sebelah kanan, berbatasan erat dengan lingkaran duodenum, adalah bagian kelenjar yang paling masif - kepala, lalu tubuh, dan bagian kiri adalah ekor, mencapai limpa. Panjang kelenjar biasanya 16-22 cm. Beratnya adalah 70-90 g. Dalam ketebalan jaringan kelenjar sepanjang melewati saluran ekskretoris utama, yang mengalir ke duodenum bersama dengan saluran empedu bersama.
Pankreas menerima darah arteri dari arteri pankreas-duodenum dan cabang-cabang dari arteri lienalis. Vena kelenjar terbuka langsung ke vena portal, atau masuk melalui vena mesenterika lien atau superior.
Pasokan darah ke pulau-pulau lebih banyak daripada jaringan asinar. Inervasi kelenjar dilakukan oleh cabang-cabang vagus dan saraf simpatis, dan ada pleksus saraf di sekitar pulau, dan dari pleksus ini terdapat serabut saraf yang berakhir di permukaan sel pulau.
Sebagian besar kelenjar diwakili oleh jaringan zimogenik, yang menghasilkan berbagai konstituen jus pankreas, dan kira-kira hanya 1% dari berat kelenjar adalah jaringan endokrin - pulau Langerhans. Mereka memiliki bentuk bulat, oval atau tidak beraturan dengan diameter 100-200 mikron, tetapi kadang-kadang secara signifikan lebih besar. Kelenjar berisi 500.000-1.500.000 pulau, dan ada lebih banyak kelenjar di ekor kelenjar daripada di kepala.
Setiap pulau terdiri dari sel epitel silinder. Pada manusia, ada tiga jenis sel. Satu spesies, yang disebut sel-sel delta non-butiran, mungkin merupakan pendahulu dari sel-sel pulau kecil. Dua jenis sel lainnya mengandung butiran di sitoplasma. Lebih dekat ke pinggiran pulau adalah sel alpha. Mereka lebih besar, granularitasnya tidak larut dalam alkohol dan diwarnai dengan cat asam. Ada dua jenis sel-sel ini, argyrophilic dan nonargyrophilic, dan hanya spesies kedua yang merupakan tempat pembentukan glukagon. Lebih dekat ke pusat pulau lebih banyak sel beta. Mereka sedikit lebih besar dari sel alfa, biji-bijian mereka larut dalam alkohol dan diwarnai dengan cat dasar. Insulin diproduksi dalam sel beta. Lipocaine, yang mungkin merupakan hormon ketiga pankreas, dibentuk bukan di pulau, tetapi di epitel saluran ekskresi kecil.
Menggunakan mikroskop elektron, ditemukan bahwa butiran alfa pada semua hewan sama bulat dan homogen, dan butiran beta berbeda: pada tikus bulat dan tidak homogen, pada anjing persegi panjang, pada kelinci percobaan dalam bentuk tidak teratur; pada manusia, beberapa butiran berbentuk bulat dan tertutup (satu atau lebih) di dalam kantong membran, butiran lain di profil tampak persegi panjang. Bentuk beta-granula yang berbeda pada spesies hewan yang berbeda dapat bergantung tidak hanya pada perbedaan dalam komposisi kimia insulin, tetapi juga pada tingkat polimerisasi, perbedaan dalam struktur spasial molekulnya atau dalam struktur protein yang dengannya insulin digabungkan dalam suatu granula.
Sel beta adalah struktur yang sangat kompleks yang dibatasi oleh membran plasma kontinu. Antara sel, ruang sangat kecil dan terganggu di beberapa tempat oleh agen penyemenan. Inti sel dikelilingi oleh membran ganda di mana pori-pori terlihat di beberapa tempat. Granula beta itu sendiri tertutup dalam kantong membran, dan biasanya ada ruang kecil antara isi granula (insulin) dan dinding kantong. Mitokondria tersebar di seluruh sitoplasma. Aparat Golgi, tertutup oleh kantung membran yang halus, terletak di dekat nukleus. Sisa sitoplasma kaya akan ergastoplasma, terdiri dari dua lempeng berupa membran dengan butiran ribonucleoprotein pada permukaan luar. Antara membran sel beta dan endotelium kapiler, masih ada ruang di mana fibroblas dan serabut saraf sering terlihat. Endotelium dari pulau kecil menyerupai endotelium dari kelenjar endokrin lain karena sangat menipis di beberapa tempat, dan di tempat-tempat ini sitoplasma sel endotel hampir sepenuhnya menghilang, sehingga membran sel hampir berdekatan satu sama lain. Endotelium terus menerus di mana-mana dan tidak memiliki pori-pori.
Granula beta mengandung insulin, yang, agar dapat mengalir dari granula ke dalam aliran darah, harus melewati kantong membran yang mengelilingi granula, membran plasma sel beta, dan dua membran utama endotelium.
Mekanisme pembentukan insulin dilacak pada tikus dengan mikroskop elektron. Awalnya, dalam sel beta, ergastoplasma berbentuk pelat menjadi vesikular atau membentuk kantong dengan butiran ribonucleoprotein di permukaan luar. Dalam struktur ini, bahan amorf (prekursor insulin) terakumulasi, yang secara bertahap membentuk butiran beta padat yang berbeda. Kemudian, butiran ribonucleoprotein pada permukaan luar kantung tidak lagi ditentukan, dan granula beta berada di dalam kantung ini. Ketika insulin dilepaskan dari sel beta, butiran, bersama dengan karungnya, pindah ke permukaan sel dan dilepaskan di sana. Di ruang ekstraseluler, butiran larut dan insulin melewati endotelium ke dalam darah. Bagian kantung yang tersisa disimpan sebagai lekukan kecil pada permukaan sel.
DIABET GULA
MORFOLOGI DAN FISIOLOGI FUNGSI endokrin PANCREAS
Pankreas adalah organ tidak berpasangan yang terletak retroperitoneal dan mengeluarkan enzim pencernaan (bagian eksokrin) dan berbagai hormon (bagian endokrin). Bagian endokrin pankreas diwakili oleh pulau, yang dijelaskan pada tahun 1869 oleh P. Langerhans. Pulau pankreas (pulau Langerhans) tersebar secara difus dalam parenkim eksokrin pankreas, merupakan 1-1,5% dari total volume dan memiliki diameter 50 hingga 400 mikron (sebagian besar pulau berdiameter 200 mikron). Di pankreas orang dewasa ada dari 240-360 ribu hingga 2 juta pulau.
Dalam embriogenesis, pankreas berkembang dari dua tonjolan duodenum: dari satu membentuk kepala, dan dari yang lain - tubuh dan ekor pankreas. Pembentukan pulau-pulau di pankreas tikus terjadi pada hari ke-10, dan pada hari ke-11 insulin ditentukan di sana, tingkat yang relatif stabil selama periode dari hari ke-12 hingga ke-14 kehamilan, dan kemudian (14-20). hari ke-1) jumlah insulin meningkat secara dramatis. Pada hari ke 11 perkembangannya, glukagon juga terdeteksi, dan levelnya beberapa lusin kali lebih tinggi daripada insulin.
Jaringan pankreas endokrin dan eksokrin berkembang dari epitel pankreas embrionik. Mekanisme yang membedakan jaringan ini menjadi akustik dan insular tidak sepenuhnya dipahami. Sebuah faktor diisolasi dari jaringan mesenkim yang merangsang sintesis DNA, RNA, dan protein dalam epitel pankreas embrio dan, tampaknya, mengontrol proliferasi dan diferensiasi epitel pankreas ke dalam jaringan akustik dan sel-B.
Sel-sel endokrin diduga berkembang dari saluran pankreas, yang berasal dari endodermal. Namun, beberapa peneliti percaya bahwa pulau-pulau pankreas dan sel-sel chromaffin pada saluran pencernaan berasal dari puncak saraf, yang pada tahap awal perkembangannya bermigrasi ke segmen anterior dari tabung usus.
Pulau-pulau pankreas banyak dipasok dengan darah oleh kapiler, yang membentuk jaringan sinusoidal. Di antara serabut saraf yang terdeteksi di pulau, kedua elemen saraf kolinergik dan adrenergik telah diidentifikasi. Stimulasi sistem saraf simpatis menghambat sekresi insulin, dan parasimpatis meningkatkan sekresi insulin.
Sel pulau mengandung butiran sekretori, yang dikelilingi oleh membran. Mitokondria sel pulau dibandingkan dengan mitokondria sel asinar relatif kecil. Kompleks Golgi terletak di dekat nukleus, retikulum endoplasma kasar dan polisom tersebar di seluruh sitoplasma, ada relatif sedikit lisosom dan sistem mikrovilaris tubular terdeteksi dengan jelas, yang penting dalam proses melepaskan hormon dari sel.
Pulau-pulau Langerhans diwakili oleh jenis sel berikut: a, b, d, g, f, atau PP. a-sel membentuk 20-25% dari komposisi seluler pulau dan merupakan tempat pembentukan glukagon. Pada manusia dan marmut, mereka terletak hampir merata di seluruh wilayah pulau.
Jumlah utama (75-80%) dari sel pulau adalah sel-B, yang berfungsi sebagai tempat untuk sintesis dan pengendapan insulin. Sel-sel ini mengandung butiran persegi panjang yang memiliki matriks kristal yang dikelilingi oleh bahan amorf.
sel-d adalah tempat pembentukan somatostatin. Dengan mikroskop elektron pankreas manusia, butiran sekretori bulat besar terlihat di dalamnya, yang berbeda dari butiran sel a dan b.
Mikroskop elektron mengungkapkan jenis sel-d yang mengandung butiran yang lebih kecil dan disebut sel-G. Dipercayai bahwa mereka berfungsi sebagai tempat untuk pembentukan gastrin dan tidak mengandung butiran sekretori, sitoplasma mereka mengandung retikulum endoplasma dan mitokondria.
Selain itu, apa yang disebut sel-E terdeteksi di pulau pankreas, yang mengandung butiran non-permanen yang relatif besar, yang secara jelas dibedakan dari butiran sekresi a-, b- dan d-sel dalam studi mikroskop elektron.
Di pulau pankreas anjing, sel-F terdeteksi, butiran sekretorinya memiliki bentuk yang berbeda - dari bulat hingga berbentuk ginjal - dan berbeda dari butiran sekresi sel yang dijelaskan di atas.
Menggunakan teknik mikroskopis dan imunositokimia elektron, telah ditunjukkan bahwa sel F adalah tempat sekresi polipeptida pankreas, antagonis kolesistokinin. Sel-sel F, atau sel-PP, dari pulau pankreas manusia mengandung butiran yang lebih kecil dari butiran sel a, b, dan d. Sel-sel ini terlokalisasi di pinggiran pulau Langerhans, dan juga terdeteksi di antara sel-sel eksokrin dan epitel saluran pankreas.
Jadi, selain 4 jenis utama - sel a, b, d dan PP di pulau pankreas, sel yang mengandung gastrin, vasoactive intestinal peptide (VIP), thyroliberin, somatoliberin terdeteksi. Jumlah sel-sel ini di pulau tidak signifikan, namun, dalam kondisi tertentu, mereka dapat berfungsi sebagai sumber pembentukan adenoma yang mensekresi hormon-hormon ini secara melimpah. Ini mengarah pada pengembangan patologi karakteristik yang sesuai (sindrom Zollinger-Ellison, sindrom kolera pankreas, atau sindrom Werner-Morrison, akromegali).
Insulin Untuk waktu yang lama diyakini bahwa penemuan insulin milik ilmuwan Kanada F. Banting dan C. Best, yang memperoleh ekstrak dari pankreas anjing yang menghilangkan hiperglikemia dan glukosuria. Mereka melaporkan hasilnya pada 30 Desember 1921 pada pertemuan American Society of Physiologists dan ekstrak pankreas yang mereka peroleh diperkenalkan pada 1 Januari 1922 kepada seorang bocah lelaki berusia 14 tahun, Leonard Thompson, yang menderita diabetes dan dirawat di rumah sakit pusat di Toronto. Namun, efek dari perawatan tersebut tidak. Selanjutnya, ekstrak dari pankreas disiapkan oleh J. Collip menggunakan teknologi baru dan pada 23 Januari 1922 pasien yang sama diaplikasikan, yang disertai dengan penurunan kadar gula darah. Hasil penelitian ini diterbitkan pada Juli 1922. Setahun kemudian, persiapan insulin komersial disiapkan, digunakan untuk mengobati pasien dengan diabetes. Hampir setengah tahun (Agustus 1921) sebelum ilmuwan Kanada melaporkan penemuan insulin, jurnal Prancis menerbitkan karya ilmuwan Rumania N. Paulescu, yang memperoleh ekstrak dari pankreas, menyebutnya pancrein dan untuk pertama kalinya menunjukkan bahwa ketika injeksi ekstrak pankreas disuntikkan ke dalam darah hewan mengurangi kadar gula darah dalam urin. F. Sanger et al. (1953) menguraikan struktur kimia insulin.
Insulin adalah polipeptida dua rantai yang terdiri dari 51 residu asam amino. a-Chain mengandung 21 residu asam amino, b-chain - 30. Kedua rantai dihubungkan oleh dua jembatan disulfida melalui residu sistein pada posisi B7 dan A7, B19 dan A20 (Skema 27).
Skema 27. Struktur insulin manusia.
Selain itu, rantai-a memiliki jembatan disulfida lain yang menghubungkan residu sistein pada posisi A6-11.
Sampai saat ini, urutan residu asam amino dalam molekul insulin telah dipelajari di lebih dari 25 spesies hewan. Insulin manusia dan babi memiliki struktur paling dekat dan berbeda satu sama lain hanya oleh satu asam amino pada posisi B30. Dalam insulin manusia dalam posisi ini ada treonin, dan pada insulin babi - alanin.
Berbagai jenis insulin berbeda tidak hanya dalam komposisi asam amino, tetapi juga secara a-heliks, yang menentukan struktur sekunder hormon. Lebih sulit adalah struktur tersier, yang membentuk area (pusat) yang bertanggung jawab untuk aktivitas biologis dan sifat antigenik dari hormon. Struktur internal molekul insulin penting untuk interaksi dengan reseptornya dan manifestasi dari efek biologis. Studi X-ray menunjukkan bahwa unit heksamerik dari insulin seng kristalin terdiri dari tiga dimer. Dimer insulin dihubungkan ke kristal oleh jembatan hidrogen antara kelompok peptida B24 dan B26.
Dalam larutan, molekul insulin mudah teragregasi, yang tergantung pada suhu, pH, dan kandungan seng. Insulin kristalin biasanya mengandung seng 0,3-0,6%. Massa molekul insulin adalah sekitar 6 kDA dengan nilai pH basa dan sekitar 12 kDa - dengan nilai asam. Ketika seng ditambahkan, bentuk agregat mol.m. dari 50 hingga 300 kDa.
Insulin disintesis oleh sel-sel p pankreas. Gen yang mengendalikan proses ini terlokalisasi pada lengan pendek kromosom ke-11. Karya D. Steiner et al. (1967-1969) ditunjukkan bahwa dalam proses biosintesis, sebuah molekul proinsulin pertama kali dibentuk, dari mana molekul insulin dan C-peptida kemudian dibelah (Skema 28).
Skema 28. Skema untuk konversi proinsulin menjadi insulin.
Sintesis proinsulin terjadi pada ribosom retikulum endoplasma kasar. Terbukti bahwa dalam proses biosintesis preproinsulin pertama kali terbentuk.
Pra-insulin dalam mikrosom sangat cepat berubah menjadi proinsulin, yang diangkut dari tangki ke kompleks Golgi. Periode dari awal hingga kedatangannya di kompleks Golgi adalah sekitar 20 menit. Di kompleks Golgi ada konversi ke insulin. Ini adalah reaksi yang tidak stabil, yang membutuhkan waktu 30-60 menit untuk menyelesaikannya.
Konversi proinsulin menjadi insulin terjadi dengan partisipasi dua jenis enzim proteolitik (peptidase spesifik): enzim mirip trypsin dan karboksipeptidase B, yang diperlukan untuk membelah fragmen terminal-C, menghasilkan pembentukan proinsulin bentuk sedang - antara-1, di mana C-peptida dipisahkan dari kelompok terminal a-chain. Ada bentuk lain dari proinsulin (perantara-II), di mana peptida-C dipisahkan dari terminal-C dari rantai-b. Pembentukan intermediate-I terjadi ketika dua asam amino (arginin dan lisin) terpecah dari rantai-a, dan intermediate II terjadi ketika dua asam amino (arginin dan arginin) terpecah dari rantai-b. Pada manusia, pembentukan insulin dari proinsulin terutama terjadi melalui pembentukan intermediate-I. Bagian-bagian dari molekul proinsulin ini (arginin-lisin dan arginin-arginin) memiliki sensitivitas yang lebih tinggi terhadap aksi protease, yang menyebabkan konversi proinsulin menjadi insulin terjadi, dengan insulin dan C-peptida berada dalam rasio ekimolar.
Butiran sekretori mengandung proinsulin, bentuk antara I dan II, insulin, C-peptida dan ion seng, dan ketika butiran matang, jumlah proinsulin menurun dan jumlah insulin meningkat, ketika berinteraksi dengan kristal ion seng terbentuk. Yang terakhir ini terlokalisasi di pusat granula dan menentukan peningkatan kepadatan elektron selama studi morfologi pankreas. C-peptida terletak di pinggiran granula. Telah diketahui bahwa sebagian besar seng yang terkandung di pulau pankreas, berada di butiran dan dilepaskan dalam proses sekresi insulin. Selain insulin dan C-peptida (94%), ada proinsulin dan zat antara I dan II (sekitar 6%), serta ion seng dalam isi granula sekretorik "matang". Sebagian besar seng yang terkandung di pulau pankreas berada di butiran dan, seperti yang disebutkan di atas, dilepaskan selama sekresi insulin.
Sekresi insulin dilakukan oleh emiocytosis: migrasi granula ke membran sel-b, penggabungan granula dengan membran sel, pembubaran membran pada lokasi kontak, dan akhirnya, ekstrusi emocytotic dari granula - memecah isi granula. Proses transpor granul ke membran sel dilakukan oleh sistem vili mikrotubulus. Mikrotubulus dibentuk oleh polimerisasi subunit protein (tubulin), dan dalam banyak tipe, tubulus polimerisasi berada dalam kesetimbangan dinamis dengan kumpulan subunitnya. cAMP dan ion kalsium, yang mempengaruhi sekresi insulin, mengubah keseimbangan antara subunit dan mikrotubulus (mikrotubulus) ke arah polimerisasi mikrotubulus. Ada kemungkinan bahwa efek cAMP ini pada sistem mikrotubulus dimediasi melalui fosforilasi protein mikrotubulus. Mikrotubulus dapat berkontraksi dan rileks, menggerakkan butiran ke arah membran plasma.
Microvilli (mikrofilamen), yang merupakan bagian dari sistem mikrotubular-vili, terletak di pinggiran sel, berdekatan dengan membran plasma. Ketika sebuah granul yang mengandung insulin mendekati membran mikrovili, ia membungkusnya dan membawanya ke membran sel, melakukan proses penggabungan dan melarutkan membran pada titik kontak, sehingga memudahkan proses ekstrusi - mengosongkan granula, mengeluarkan isinya ke luar. Karena perubahan sifat fisik medium, seng dihilangkan dan insulin kristal menjadi larut. Mekanisme sekresi insulin disajikan pada Gambar 29.
Skema 29. Skema biosintesis insulin dan mekanisme sekresi sel beta.
Terletak di protein sekretori granul 3 (insulin, C-peptida dan proinsulin) berbeda dalam aktivitas biologis dan lamanya keberadaan. Dengan demikian, paruh insulin adalah 3-10 menit, C-peptida - sekitar 30 menit, proinsulin - sekitar 20-23 menit. Jika aktivitas biologis diambil sebagai 100%, maka proinsulin memiliki aktivitas 10%, sedang-I - sekitar 25%, dan C-peptida tidak memilikinya. Metode yang kami miliki untuk mengevaluasi aktivitas biologis dari zat biologis yang tercantum di atas memang menunjukkan bahwa C-peptida adalah bagian yang tidak aktif secara biologis dari molekul proinsulin. Namun, dalam beberapa tahun terakhir telah ditunjukkan bahwa penggunaan C-peptida bersama dengan insulin untuk mengobati pasien yang menderita diabetes tergantung insulin mengarah pada stabilisasi komplikasi vaskular diabetes dan munculnya manifestasi baru angiopati. Dalam kasus pelanggaran konversi proinsulin menjadi insulin (kekurangan protease yang sesuai), sejumlah besar proinsulin akan mengalir ke sirkulasi, yang mungkin disertai dengan pelanggaran metabolisme karbohidrat dengan berbagai tingkat keparahan, hingga dan termasuk diabetes.
Mekanisme kerja insulin. Di hampir semua jaringan tubuh, insulin memengaruhi metabolisme karbohidrat, lemak, protein, dan elektrolit, meningkatkan pengangkutan glukosa, protein, dan zat-zat lain melalui membran sel. Insulin melakukan aksi biologisnya pada tingkat sel melalui reseptor yang sesuai.
Reseptor insulin adalah struktur protein tetrameric, yang merupakan bagian integral dari membran sel. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa reseptor mencakup dua subunit, yang masing-masing juga terdiri dari dua bagian. Rantai polipeptida dari subunit-a terdiri dari 719 residu asam amino, dan berat molekulnya (mol.m.) adalah 135.000 D. Subunit-b mencakup 620 residu asam amino dan memiliki mol.m. 95000D.
Reseptor melakukan tiga fungsi utama: 1) dengan spesifisitas tinggi, mengenali tempat pengikatan insulin dalam molekul dan melakukan integrasi dengan yang terakhir; 2) memediasi transmisi sinyal yang sesuai, yang bertujuan mengaktifkan proses metabolisme intraseluler; 3) endositosis (perendaman di dalam sel) dari kompleks reseptor hormon, yang mengarah ke proteolisis insulin lisosom dengan pengembalian subunit ke membran sel secara simultan.
Interaksi hormonoreceptor dilakukan oleh subunit reseptor, yang berisi situs pengikatan; Subunit-b memiliki aktivitas tirosin kinase, yang naik di bawah pengaruh insulin setelah ikatannya dengan subunit-a.
Gen yang bertanggung jawab untuk sintesis reseptor insulin terlokalisasi pada lengan pendek kromosom ke-19. Waktu paruh (keberadaan) reseptor mRNA untuk insulin adalah 2 jam.
Studi mikroskopis elektron telah menunjukkan bahwa setelah mengikat insulin ke reseptor sel, seluruh kompleks direndam dalam sitoplasma, mencapai lisosom, di mana ia dihancurkan. Waktu paruh dari reseptor itu sendiri adalah 7-12 jam, tetapi dengan adanya insulin itu berkurang menjadi 2-3 jam.Dalam lisosom, kompleks reseptor insulin berdisosiasi di bawah pengaruh enzim proteolitik, dan reseptor kembali ke membran sel (fungsi antar-jemput). Sebelum reseptor mengalami degradasi, ia memiliki waktu untuk bergerak beberapa kali dari membran ke lisosom dan kembali (daur ulang reseptor).
Transduksi sinyal transmembran dan mekanisme kerja insulin tidak sepenuhnya dipahami. Jika cAMP adalah pembawa pesan sekunder bagi banyak hormon polipeptida, mekanisme transmisi aksi insulin jauh lebih rumit, dan dalam proses ini protein reseptor kinase memainkan peran penting, yang mengkatalisis transfer gugus fosfat dari ATP ke residu asam amino hidroksil dalam protein kinase.
Interaksi insulin dengan reseptor mengarah pada peningkatan aktivitas protein kinase C, fosforilasi residu reseptor tirosin dan stimulasi fosforilasi diri reseptor berikutnya. Selain itu, interaksi insulin dengan reseptor mengarah pada stimulasi fosfolipase C spesifik, ke hidrolisis glikosilfosfatidlinositol dan pembentukan dua kurir kedua: inositol triphosphate dan diacylglycerol. Inositol trifosfat melepaskan kalsium dari retikulum endoplasma. Diacylglycerol bekerja pada calmodulin dan protein kinase C, yang memfosforilasi berbagai substrat, yang mengarah pada perubahan aktivitas sistem seluler.
Efek utama insulin adalah meningkatkan transpor glukosa melalui membran sel. Stimulasi insulin menyebabkan peningkatan kadar glukosa dalam sel 20-40 kali. Glukosa diangkut melalui membran sel oleh transporter protein. Ketika distimulasi dengan insulin, peningkatan 5-10 kali lipat dalam kandungan protein transpor glukosa dalam membran plasma diamati, sementara kandungannya dalam kelompok intraseluler berkurang 50-60%. Jumlah energi yang dibutuhkan dalam bentuk ATP diperlukan terutama untuk aktivasi reseptor insulin, dan bukan untuk fosforilasi transporter protein. Stimulasi transportasi glukosa meningkatkan konsumsi energi dengan faktor 20-30, sedangkan hanya sejumlah kecil diperlukan untuk memindahkan transporter glukosa.
Translokasi transporter glukosa ke membran sel terjadi dalam beberapa menit setelah interaksi insulin dengan reseptor, dan efek stimulasi lebih lanjut dari insulin diperlukan untuk mempercepat atau mempertahankan daur ulang protein transporter.
Dua kelas transporter glukosa telah diidentifikasi: cotransporter Na + -glucose dan lima isoform dari transporter glukosa kita sendiri (G. Bell et al., 1990). Menurut data dari para penulis ini, cotransporter Na + -glucose, atau symporter, diekspresikan oleh sel-sel bersilia epitel khusus dari usus kecil dan tubulus proksimal dari ginjal. Protein ini secara aktif mengangkut glukosa dari lumen usus atau nefron terhadap gradien konsentrasinya dengan mengikat glukosa ke ion natrium yang diangkut di bawah gradien konsentrasi. Gradien konsentrasi Na + dipertahankan oleh protein transporter natrium aktif melalui permukaan sel bersilia perbatasan melalui ATPase yang bergantung pada Na +, K +. Molekul protein ini - transporter terdiri dari 664 residu asam amino, sintesisnya dikodekan oleh gen yang terletak pada kromosom ke-22.
Kelas kedua pembawa glukosa diwakili oleh transporter glukosa sendiri. Ini adalah protein membran yang berada di permukaan semua sel dan mengangkut glukosa di bawah gradien konsentrasi melalui difusi yang tepat, yaitu dengan transpor pasif, di mana translokasi glukosa melintasi membran bilipid sel dipercepat oleh protein transpor yang diikat membran. Transporter glukosa terutama mengangkut glukosa tidak hanya ke dalam sel, tetapi juga dari sel. Transporter kelas II juga terlibat dalam pergerakan glukosa intraseluler. Glukosa diserap pada permukaan sel epitel yang menghadap lumen usus atau nefron menggunakan cotransporter glukosa -glukosa.
Faktor yang mengatur ekspresi transporter glukosa adalah insulin, faktor pertumbuhan, obat oral yang mengurangi kadar gula, vanadium, glukokortikoid, cAMP, kelaparan, diferensiasi sel dan protein kinase C.
GLUT-1 (tipe eritrosit) adalah transporter protein kloning pertama. Gen yang mengkode protein ini terletak pada kromosom I. GLUT-1 diekspresikan dalam banyak jaringan dan sel: sel darah merah, plasenta, ginjal, usus besar. Menurut K. Kaestner et al. (1991), sintesis GLUT-1 dan GLUT-4 dalam adiposit diatur secara transkripsi oleh cAMP secara timbal balik. Bersamaan dengan ini, ekspresi GLUT-1 pada otot dirangsang oleh penghambatan glikosilasi terkait-N (F. Maher, L. Harrison, 1991).
GLUT-2 (tipe hati) disintesis hanya di hati, ginjal, usus kecil (membran basolateral) dan sel-sel p pankreas. Molekul GLUT-2 mengandung 524 residu asam amino. Gen yang mengkode protein ini terlokalisasi pada kromosom ke-3. Perubahan jumlah atau bentuk struktural GLUT-2 menyebabkan penurunan sensitivitas sel-b terhadap glukosa. Ini terjadi pada diabetes mellitus tipe II, ketika induksi ekspresi GLUT-2 di tubulus proksimal ginjal diamati, dengan jumlah GLUT-2 mRNA meningkat 6,5 kali, dan jumlah GLUT-1 mRNA menurun hingga 72% dari norma (JH Dominguez et al., 1991).
GLUT-3 (tipe otak) diekspresikan dalam banyak jaringan: otak, plasenta, ginjal, otot rangka janin (tingkat protein ini pada otot rangka dewasa) rendah. Molekul GLUT-3 terdiri dari 496 residu asam amino. Gen yang mengkode protein ini terletak pada kromosom ke-12.
GLUT-4 (tipe otot-adiposa) ditemukan dalam jaringan di mana transportasi glukosa meningkat dengan cepat dan signifikan setelah paparan insulin: otot putih dan merah kerangka, jaringan lemak putih dan coklat, otot jantung. Molekul protein terdiri dari 509 residu asam amino. Pengkodean gen GLUT-4 terletak pada kromosom ke-17. Penyebab utama resistensi insulin seluler pada obesitas dan diabetes mellitus (NIDD) yang tidak tergantung insulin, menurut W. Garvey et al. (1991), adalah penghambatan pretranslasional dari sintesis GLUT-4, namun, kandungannya dalam serat otot tipe I dan II pada pasien dengan INDI dengan obesitas dan gangguan toleransi glukosa adalah sama. Resistensi otot insulin pasien ini mungkin tidak terkait dengan penurunan jumlah GLUT-4, tetapi dengan perubahan aktivitas fungsional atau gangguan translokasi.
GLUT-5 (tipe usus) ditemukan di usus kecil, ginjal, otot rangka dan jaringan adiposa. Molekul protein ini terdiri dari 501 residu asam amino. Sintesis protein pengkodean gen terletak pada kromosom 1.
Setelah interaksi insulin dengan reseptor, kompleks reseptor hormon dimasukkan ke dalam sel. Proses ini melibatkan invaginasi tempat membran, di mana kompleks reseptor-insulin berkerumun, dan pembentukan vesikel pinocytotic, yang terpisah dari membran dan masuk ke dalam sel. Proses ini mudah berubah, dan jumlah kompleks reseptor hormon yang diserap sebanding dengan jumlah insulin yang terikat pada membran plasma. Ini menunjukkan bahwa integrasi adalah titik penentu dan pengontrol dari proses ini. Biasanya, vesikel endositik bergabung dengan lisosom yang terletak di kompleks Golgi, di mana kompleks reseptor hormon terdegradasi dan reseptor dibelah, yang kembali ke membran sel. Proses daur ulang reseptor insulin, translokasi dan sirkulasi protein pembawa glukosa memiliki banyak fitur umum. Secara khusus, sejumlah energi diperlukan untuk memindahkan substrat ini di kedua arah, siklus penuh daur ulang membutuhkan waktu 5-10 menit, dan intensitas proses ini berkurang karena suhu media inkubasi berkurang.
Degradasi hormon yang berhubungan dengan reseptor dan penurunan konsentrasi reseptor yang diinduksi insulin (yang disebut fenomena penurunan yang diatur, atau penurunan regulasi) adalah proses yang saling terkait. Ada keadaan keseimbangan dinamis antara tingkat pengenalan kompleks reseptor-insulin, degradasi dan daur ulangnya, inklusi ulang dalam struktur membran, serta kecepatan sintesisnya. Hal ini dikonfirmasikan oleh fakta bahwa konsentrasi insulin, yang diperlukan untuk mulai mengurangi konsentrasi reseptor, berbanding terbalik dengan besarnya dan laju pemasukan hormon ke dalam sel; dalam kondisi yang menyebabkan penurunan jumlah reseptor, laju pinositosis dalam sel meningkat.
Tindakan insulin dimulai dengan proses menggabungkannya dengan subunit reseptor. Pembentukan kompleks reseptor-insulin adalah titik utama dalam manifestasi lebih lanjut dari berbagai efek biologis insulin. Pengikatan insulin dengan reseptor menyebabkan fosforilasi sendiri dengan partisipasi protein kinase reseptor, yang terjadi sebelum atau selama penyerapan kompleks reseptor insulin. Dengan demikian reseptor teraktivasi yang melibatkan fosfolipase C berkontribusi pada hidrolisis membran fosfolipid (glikosilfosfatidlinlinositol), disertai dengan pembentukan inositol trifosfat dan diasilgliserol. Reseptor yang diaktifkan memicu rantai fosforilasi berurutan dari protein lain, termasuk aktivitas serin kinase. Ini juga dapat berinteraksi dengan protein pengikat GTP atau cAMP, yang mengarah pada aktivasi fosforilasi / defosforilasi, merangsang fosfodiesterase, mengurangi aktivitas protein kinase, yang mengakibatkan perubahan fungsi membran sel.
Pada saat yang sama, proses memasukkan kompleks reseptor insulin ke dalam sel memengaruhi retikulum endoplasma, mengaktifkan resirkulasi protein pengangkut glukosa ke dalam sel. Kompleks yang sama berinteraksi dengan mikrosom, lisosom, dan struktur nuklir. Setelah disosiasi, reseptor kembali ke membran sel, dan insulin mengaktifkan proses defosforilasi protein nuklir, mengubah metabolisme mRNA, yang mengarah pada peningkatan sintesis protein dan efek "keterlambatan" lain dari aksi biologis insulin.
Sebagian besar insulin dimetabolisme di hati, dan dalam satu bagian 40-60% hormon dari sistem vena portal dipertahankan di dalamnya.
Sekitar 40% insulin (menurut beberapa penulis, 15-20%) tidak aktif oleh ginjal. Perlu dicatat bahwa pada insufisiensi ginjal, penyerapan dan degradasi insulin oleh ginjal berkurang menjadi 9-10%, oleh karena itu, pada pasien dengan diabetes mellitus pada insufisiensi ginjal, kebutuhan akan insulin menurun. Peran ginjal dalam inaktivasi insulin eksogen besar, karena, ketika diserap dari tempat injeksi, insulin memasuki lingkaran besar suplai darah dan ginjal, dan insulin endogen pertama-tama memasuki hati dan baru kemudian sebagian kecil masuk ke dalam sirkulasi besar dan ginjal. Di ginjal, insulin disaring dalam glomeruli, dan di tubulus proksimal hampir diserap sepenuhnya dan dihancurkan oleh enzim proteolitik, dengan inaktivasi insulin endosom-lisosomal di tubulus ginjal praktis tidak ada.
Keadaan metabolisme karbohidrat ditentukan oleh jumlah reseptor dan kemampuan mereka untuk mengikat dengan insulin. Jadi, dalam adiposit, hingga 50.000 reseptor per sel turun, dalam hepatosit, hingga 250.000, dalam monosit dan eritrosit, urutan besarnya lebih kecil.
Fungsi sel-b adalah untuk mempertahankan homeostasis energi dalam tubuh, dan reseptor energi dari sel-sel ini menerima penyimpangan minimal dalam perubahan kandungan darah molekul kalori, yang meliputi glukosa, asam amino, badan keton dan asam lemak. Konsentrasi fisiologis D-glukosa, asam L-amino, badan keton dan asam lemak merangsang sekresi insulin, sedangkan metabolit (laktat, piruvat, gliserin) tidak mempengaruhinya. Harus ditekankan bahwa efek stimulasi dari tubuh keton, asam lemak dan asam amino terjadi pada tingkat glukosa tertentu (substimulasi), dan dalam hubungan ini akan lebih tepat untuk menyebut zat-zat ini sebagai sekretagog yang bergantung pada glukosa.
Kandungan glukosa dalam serum darah merupakan cerminan dari keadaan dua proses yang terus berubah yang berada di bawah kendali konstan insulin: pemanfaatan glukosa oleh jaringan dan glukosa memasuki aliran darah.
Glukosa yang memasuki darah dari saluran pencernaan berkontribusi terhadap pelepasan insulin yang lebih signifikan dari sel-sel b pankreas dan, secara alami, ke tingkat insulin yang lebih tinggi dalam serum darah dibandingkan dengan jumlah glukosa yang sama, tetapi diberikan secara intravena. Perbedaan pelepasan insulin ini dalam menanggapi jumlah glukosa yang sama adalah karena fakta bahwa glukosa yang masuk ke saluran pencernaan merangsang sekresi insulin tidak hanya dengan meningkatkan kadar darahnya, tetapi juga dengan mengaktifkan mekanisme yang mencakup sekresi sejumlah hormon dari saluran pencernaan: gastrin, secretin, pancreozymin, glukagon, polipeptida penghambatan lambung, peptida insulinotropic yang bergantung pada glukosa.
Protein dan asam amino juga merangsang pelepasan insulin. Dari asam amino, arginin dan lisin memiliki efek paling nyata pada sekresi insulin.
Dalam mengendalikan sekresi insulin, tempat penting diberikan kepada faktor-faktor lain - pengaruh sistem saraf simpatis dan parasimpatis, hormon pertumbuhan hormon, hormon korteks adrenal, laktogen plasenta, estrogen, dll.
Sekresi insulin sebagai respons terhadap stimulasi glukosa adalah reaksi bifasik yang terdiri dari tahap pelepasan insulin awal yang cepat, yang disebut fase sekresi pertama (durasinya 1-3 menit), dan fase kedua (durasinya 25-30 menit).
Mekanisme pelepasan insulin adalah sistem multikomponen di mana cAMP dan ion kalsium memainkan peran utama. Aktivasi proses pelepasan insulin disertai dengan peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler. Di bawah pengaruh glukosa, pergerakan kalsium dari cairan ekstraseluler ke dalam sel meningkat. Tingkat pengikatannya terhadap calmodulin dan disosiasi dari perubahan kompleks kalsium-calmodulin.
Glukagon Segera setelah menerima persiapan insulin komersial, ditemukan bahwa ekstrak pankreas mengandung faktor yang menyebabkan hipoglikemia, glukagon. Glucagon adalah polipeptida dengan urutan 29 residu asam amino berikut: NH2-His-Ser-Gly-Gly-Tre-Fen-Tre-Ser-Asp-Tyr-Ser-Liz-Tyr-Ley-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala- Gly-Asp-Fen-Val-Gln-Tri-Leu-Met-Asn-Tre-CO2N.
Harus ditekankan bahwa glukagon manusia, babi dan sapi memiliki urutan asam amino yang sama. Mol.m glukagon 3485 D. Dalam bentuk kristal, glukagon adalah trimer dengan kandungan tinggi struktur sekunder.
Dalam proses biosintesis glukagon, proglucagon pertama kali dibentuk dengan mol.m. 18000 D dan waktu paruh sekitar 1 jam Metabolisme dan degradasi glukagon terjadi di hati dan ginjal.
Glucagon, disekresikan oleh sel-sel pulau Langerhans, pertama kali memasuki ruang interseluler dan cairan interstitial, dan kemudian dengan darah melalui vena portal ke dalam hati, di mana ia meningkatkan glikogenolisis, mengurangi pemanfaatan glukosa dan sintesis glikogen, meningkatkan glukoneogenesis dan pembentukan badan keton. Efek kumulatif dari efek ini adalah peningkatan pembentukan dan pelepasan glukosa dari hati. Dalam jaringan perifer, glukagon memiliki efek lipolitik, meningkatkan lipolisis, mengurangi lipogenesis dan sintesis protein. Lipolisis diaktifkan oleh lipase hormon-sensitif.
Ada kemungkinan bahwa dalam tubuh glukagon diangkut dalam keadaan yang terkait dengan globulin. Ini, khususnya, menjelaskan data yang menunjukkan bahwa paruh waktu hilangnya glukagon plasma adalah dari 3 hingga 16 menit. Bentuk glukagon bebas dimetabolisme dan dikeluarkan dari darah dengan cepat, sedangkan glukagon terikat dengan protein plasma dimetabolisme lebih lambat. Konsentrasi glukagon dalam vena portal berkisar antara 300 hingga 4.500 pg / ml, sedangkan dalam darah perifer mencapai 90 pg / ml dan sebagai respons terhadap pemberian arginin atau pankreozimin meningkat menjadi 1.200 pg / ml.
Reseptor glukagon yang diisolasi dari membran plasma hati tikus milik glikolipoprotein (mol.m. sekitar 190.000 D) dan terdiri dari beberapa subunit (mol.m. sekitar 25.000 D). Kemampuan reseptor glukagon untuk berinteraksi dengan hormon yang sesuai bervariasi dan tergantung pada beberapa faktor. Ikatan glukagon pada reseptor berkurang dengan hiperligucagemia yang disebabkan oleh kelaparan yang berkepanjangan, defisiensi insulin atau pemberian glukagon eksogen. Namun, meskipun peraturan terbalik ini, proses pengaktifan adenilat siklase di bawah pengaruh glukagon tidak berubah. Kondisi ini dicapai oleh fakta bahwa reseptor yang tersisa memperoleh peningkatan kemampuan untuk kompleks dengan hormon.
Efek glikogenolitik utama glukagon adalah di hati, di mana ia berikatan dengan reseptor hepatosit dan mengaktifkan adenilat siklase, yang mengubah ATP menjadi cAMP. Selanjutnya, protein kinase yang tergantung pada cAMP diaktifkan, yang menstimulasi kinase fosforilase. Yang terakhir mengubah fosforilase tidak aktif menjadi bentuk aktifnya (fosforilase A), di bawah pengaruh glikogenolisis yang dipercepat. Bersamaan dengan ini, protein kinase menonaktifkan glikogen sintase, akibatnya sintesis glikogen diperlambat.
Penghancuran glukagon terjadi di hati dan ginjal. Sistem enzim yang menghancurkan glukagon, menurut satu data, berbeda dari glutathione-insulin-transhydrogenase; pada yang lain, prostesis spesifik insulin terlibat dalam penghancuran insulin dan glukagon. Sekitar 0,5 mg / hari glukagon yang disekresikan oleh sel-a dikeluarkan oleh empedu.
Untuk waktu yang lama, diyakini bahwa, di samping pulau pankreas, glukagon dibentuk oleh sel-sel endokrin di saluran pencernaan dan diidentifikasi sebagai immunoreactivity seperti glukagon, yang memiliki berat molekul dan sifat yang berbeda. Imunoreaktivitas seperti glukagon memiliki beberapa sifat lipolitik dan glikogenolitik, merangsang pelepasan insulin, mengikat reseptor insulin. Peptida yang diidentifikasi dari ekstrak ini disebut proglucagon atau glygentin. Hanya dalam beberapa tahun terakhir telah ditunjukkan dengan jelas bahwa proglucagon dalam sel-sel pankreas dan proglucagon dalam sel-L endokrin usus berasal dari gen tunggal dan mRNA identik diterjemahkan di kedua jaringan. Namun, pemrosesan pasca translasi dalam jaringan ini berbeda, menghasilkan glukagon dalam sel-a, dan peptida-1 seperti glukagon (GLP-1) dalam sel endokrin usus, yang memiliki sifat yang sangat berlawanan. Ini adalah hormon anabolik dan merangsang sekresi insulin, mempromosikan penyerapan glukosa setelah makan. Glukagon, seperti yang ditunjukkan di atas, adalah hormon katabolik dan penting selama periode puasa, melakukan pemecahan glikogen di hati, pelepasan glukosa ke dalam aliran darah dan mempertahankan levelnya dalam kisaran normal. Glucagon-like peptide-1 dengan demikian adalah incretin dan, dalam hubungannya dengan peptida inhibitor lambung (GIP), merangsang sekresi insulin setelah makan. Glucagon-like peptide-1, ketika diberikan kepada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, mengembalikan puncak sekresi insulin pertama dan selanjutnya, yang mengarah pada normalisasi metabolisme karbohidrat.
Seperti disebutkan, glukagon memiliki sifat glikogenolitik dan glukoneogenik. Dalam hal ini, peran utamanya dalam tubuh adalah untuk mengatur pembentukan dan pelepasan glukosa dari hati untuk mempertahankan glukosa dan homeostasis darah agar dapat secara memadai memasok jaringan-jaringan sistem saraf pusat, yang menggunakannya sebagai bahan energik pada kecepatan 4 g / jam. Sel-A, serta sel-b, sensitif terhadap perubahan minimal kadar glukosa dalam darah dan dalam ruang ekstraseluler, tergantung pada tingkat perubahan sekresi insulin atau glukagon yang sesuai. Hubungan ini disajikan dalam diagram 30.
Skema 30. Partisipasi insulin dan glukagon dalam homeostasis glukosa.
Dengan demikian, kadar glukosa dalam darah terutama didukung oleh sekresi insulin dan glukagon. Selama periode kelaparan atau pembatasan asupan karbohidrat, setelah 40-48 jam, kandungan glukagon dalam darah meningkat 50-100% dibandingkan dengan konsentrasinya pada perut kosong. Perubahan sekresi glukagon ini disertai dengan penurunan konsentrasi darah insulin, dan oleh karena itu rasio insulin dan kadar glukagon menurun menjadi 0,4 (dalam kondisi normal 3.0). Peningkatan pembentukan glukagon menyebabkan peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis dan penurunan simpanan glikogen. Penurunan sekresi insulin merangsang lipolisis, dan peningkatan sekresi glukagon diperlukan untuk mengubah sel lemak bebas menjadi tubuh keton. Dalam keadaan normal, dengan fungsi sel a dan b yang memadai, hipoglikemia tidak berkembang bahkan dengan puasa yang berkepanjangan.
Hiperglikemia mengurangi sekresi glukagon, tetapi mekanisme tindakan ini belum ditetapkan. Ada saran bahwa sel-a mengandung gluoreseptor spesifik yang sensitif terhadap perubahan kadar glukosa darah dan, ketika mereka meningkat, mengurangi pembentukan dan sekresi glukagon. Ada kemungkinan bahwa penurunan sekresi glukagon dengan peningkatan kadar glukosa dimediasi oleh peningkatan produksi dan pelepasan insulin sebagai respons terhadap peningkatan kadar glukosa dalam darah.
Penerimaan atau pemasukan asam amino juga merangsang pelepasan glukagon, sementara meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas dalam darah mengurangi tingkat glukagon dalam plasma.
Hormon gastrointestinal memiliki pengaruh besar pada sekresi glukagon. Jadi, gastrin, neurotensin dan zat P, bombenzin, pancreoimin-cholecystokinin, polipeptida penghambat lambung, polipeptida usus vasoaktif meningkatkan produksi glukagon, dan sekretin menghambat pelepasannya.
Selama stres dan olahraga yang berkepanjangan, sekresi glukagon meningkat dan pelepasan insulin menurun.
Pengenalan L-DOPA meningkatkan kadar glukosa, insulin dan glukagon pada individu sehat, mungkin dengan menstimulasi reseptor dopaminergik di hipotalamus atau sel-dan b di pulau pankreas, sementara serotonin menghambat aktivitas sekretori sel-a.
Somatostatin. Untuk pertama kalinya, somatostatin diisolasi dari gopothalamus domba R. Guillemin et al. pada tahun 1973. Hormon hipofisis ini menghambat pelepasan spontan hormon pertumbuhan dari somatotrof kelenjar hipofisis anterior. Di atas disajikan karakteristik hormon hipotalamus somatostatin dan menggambarkan mekanisme aksinya. Somatostatin, selain dari hipotalamus, juga diproduksi di sel d pulau Langerhans. Sel-sel ini menempati posisi antara sel-a yang terletak di pinggiran pulau, dan sel-b, yang terkonsentrasi di bagian tengah pulau. Sel-D melakukan fungsi unik (disebut paracrine): sel melakukan aksi lokal dengan mentransfer (mengangkut) hormon langsung dari sel ke sel. Studi mikroskopis elektron telah mengungkapkan jembatan penghubung antar sel, yang memungkinkan hormon dengan kepadatan molekul kurang dari 800 D untuk berpindah dari satu sel ke sel lainnya, mungkin tanpa pelepasan hormon ke ruang ekstraseluler.
Somastotin menghambat sekresi insulin dan glukagon pada manusia dan hewan. Pelepasan somatostatin dirangsang oleh pengenalan leusin, arginin, glukosa, pancreoimin-kolesistokinin, gastrin, polipeptida penghambat lambung, sekretin dan cAMP. Norepinefrin dan diazoksida menghambat pelepasan somatostatin. Seperti disebutkan di atas, somatostatin, yang bekerja pada saluran pencernaan, menghambat pelepasan gastrin dan sekresi asam hidroklorat yang distimulasi oleh gastrin, pelepasan pancreozymin-cholecystokinin, kontraksi kandung empedu, penyerapan usus dan kecepatan aliran darah di pembuluh-pembuluh saluran pencernaan.
Stimulasi somatostatin oleh hormon gastrointestinal dan, sebaliknya, penghambatan somatostatin oleh tipe "umpan balik" mereka memungkinkan pengaturan laju penyerapan nutrisi dari saluran pencernaan, dengan mempertimbangkan komposisi kualitatif mereka.
Asupan makanan di saluran pencernaan menyebabkan sekresi hormon gastrointestinal (khususnya, somatostatin), mempengaruhi aktivitas a dan b-sel dari peralatan pulau pankreas, aktivitas fungsional yang bertujuan menjaga kadar glukosa darah dalam kisaran normal.
Perubahan dalam sekresi somatostatin dicatat dalam beberapa patologi. Jadi, pada tikus dengan obesitas dan hiperglikemia, terdeteksi penurunan kandungan somatostatin dan penurunan jumlah sel-b di pulau Langerhans, dan sebaliknya, pada pasien yang menderita diabetes mellitus yang bergantung pada insulin, dan pada tikus dengan kerusakan sel b oleh streptozotocin sel d terdeteksi. peningkatan volume, yang menunjukkan peningkatan aktivitas fungsional mereka.
Tumor yang dideskripsikan dari aparatus insular pankreas, terdiri dari sel-d (somatostatinoma). Tingkat insulin dan glukagon dalam serum pasien dengan tumor tersebut berkurang tajam: diabetes mellitus sedang tanpa hiperglikemia yang signifikan dan ketosis terdeteksi.
Polipeptida pankreas. Disekresikan dalam sel-PP dari pulau-pulau Langerhans, yang terletak terutama di pinggiran pulau, dan merupakan polipeptida yang terdiri dari 36 residu asam amino dan memiliki mol. 4200 D. Hiperplasia sel yang mensekresikan polipeptida pankreas terdeteksi di pankreas orang yang menderita diabetes mellitus yang tergantung insulin. Lebih jarang, hiperplasia ditemukan di pankreas pada diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.
Polipeptida pankreas merangsang sekresi jus lambung, tetapi menghambat sekresinya, distimulasi oleh pentagastrin, memusuhi kolesistokinin dan menghambat sekresi pankreas, yang distimulasi oleh kolesistokinin. Kandungan polipeptida pankreas dalam serum individu sehat dengan perut kosong adalah sekitar 80 pg / ml. Menanggapi asupan makanan campuran, kurva karakteristik dua fase sekresi polipeptida pankreas dicatat dan levelnya dalam serum darah meningkat 8-10 kali dibandingkan dengan yang awal. Penerimaan glukosa, lemak juga disertai dengan peningkatan konsentrasi polipeptida pankreas dalam darah, sedangkan pemberian zat-zat ini secara intravena tidak mengubah sekresi hormon. Pengenalan atropin atau vagotomi menghambat sekresi polipeptida pankreas dalam menanggapi asupan makanan, dan sebaliknya, stimulasi saraf vagus, serta pengenalan gastrin, sekretin, atau kolesistokinin disertai dengan peningkatan kadar serum hormon ini. Data ini menunjukkan bahwa hormon gastrointestinal terlibat bersama dengan sistem saraf parasimpatis dalam regulasi sekresi polipeptida pankreas. Aspek metabolik dan fungsional aksi polipeptida pankreas belum sepenuhnya jelas. Peningkatan sekresi diamati pada tumor hormon-aktif pankreas (insulinoma, glucagonom) dengan sindrom Werner-Morrison dan gastrinoma.